[1982 노벨화학상] 에런 클루그 : 결정과 전자현미경으로 생명의 구조를 보다

생명의 기계들은 너무 작습니다.

단백질, 바이러스, RNA — 이것들의 크기는 수 나노미터에서 수십 나노미터에 불과합니다. 가시광선의 파장보다도 작아서, 아무리 좋은 광학 현미경으로도 볼 수가 없습니다.

그런데 이것들의 3차원 구조를 알아야 합니다. 바이러스가 어떻게 숙주 세포에 침입하는지, 단백질이 어떻게 DNA와 결합하는지, 어떻게 유전자 발현이 조절되는지 — 이 모든 생명 현상을 이해하려면 관련된 분자 기계들의 3차원 구조를 알아야 합니다.

에런 클루그는 이 불가능해 보이는 도전에 응답했습니다. 그는 결정학과 전자현미경을 혁신적으로 결합하여, 나노미터 수준의 생체 분자 구조를 3차원으로 재현하는 방법을 만들어냈습니다.

---

 

🏆 생명 구조의 지도 제작자 — 수상의 의미

 

 

 

"결정학적 전자현미경의 개발과 생물학적으로 중요한 핵산-단백질 복합체의 구조 규명에 기여한 공로를 인정하여"

 

 

1982년 노벨위원회의 수상 이유입니다. 두 가지 업적 — 방법론의 개발과 그 방법론의 적용 — 이 모두 언급되어 있습니다.

클루그의 기여는 단순히 특정 분자의 구조를 밝힌 것 이상이었습니다. 그는 생체 분자 구조를 연구하는 완전히 새로운 방법론을 만들어냈고, 그 방법론으로 여러 중요한 구조들을 최초로 규명했습니다.

이 방법론은 이후 크라이오-전자현미경(cryo-EM)이라는 기술로 진화하여, 2017년 노벨화학상(자크 뒤보셰, 요아힘 프랑크, 리처드 헨더슨)으로 이어지게 됩니다. 클루그가 놓은 토대 위에서 현대 구조생물학이 성장한 것입니다.

---

 

📜 리투아니아에서 케임브리지까지 — 클루그의 여정

 

에런 클루그는 1926년 8월 11일 리투아니아의 젤바이(Želva)라는 작은 마을에서 태어났습니다. 두 살 때 가족과 함께 남아프리카 공화국으로 이주한 그는 더반에서 성장했습니다.

더반 하이스쿨을 졸업한 그는 비트바테르스란트 대학교에서 공부한 후, 케임브리지 대학교로 건너가 1953년 박사 학위를 취득했습니다. 이후 런던 버크벡 대학교에서 결정학자 로잘린드 프랭클린(Rosalind Franklin)과 함께 일하게 된 것이 그의 연구 방향을 결정짓는 계기가 됩니다.

 

로잘린드 프랭클린과의 협력

 

로잘린드 프랭클린 — 그녀는 DNA의 이중나선 구조 발견에 결정적인 X선 데이터를 제공했으나 그 공로를 제대로 인정받지 못한 비운의 과학자로 알려져 있습니다. 프랭클린은 DNA 연구 이후 바이러스의 X선 결정학 연구로 방향을 전환했고, 클루그는 바로 이 시기에 그녀의 연구실에서 함께 일했습니다.

클루그와 프랭클린은 담배 모자이크 바이러스(TMV)의 구조를 연구했습니다. 이 바이러스는 나선형 구조로 이루어진 단순한 바이러스였고, X선 결정학으로 연구하기 적합한 대상이었습니다. 1958년 프랭클린이 일찍 세상을 떠났지만, 클루그는 이 연구를 계속하여 TMV 구조의 핵심 원리들을 밝혀나갔습니다.

 

케임브리지 MRC 분자생물학 연구소

 

1962년 클루그는 케임브리지의 MRC 분자생물학 연구소에 합류했습니다. 이 연구소는 당시 세계 최고의 분자생물학 연구 기관이었으며, DNA 이중나선 구조를 발견한 왓슨, 크릭, 그리고 수많은 노벨상 수상자들이 거쳐간 곳이었습니다.

클루그는 이후 이 연구소에서 평생의 연구를 이어가며, 결정학적 전자현미경과 구조생물학의 발전을 이끌었습니다.

---

 

🔬 결정학적 전자현미경 — 새로운 방법의 탄생

 

클루그의 가장 중요한 기술적 공헌은 결정학적 전자현미경(crystallographic electron microscopy)의 개발입니다.

 

전자현미경의 한계

 

전자현미경은 가시광선보다 훨씬 짧은 파장을 가진 전자 빔을 이용하여 나노미터 수준의 구조를 관찰할 수 있습니다. 그러나 문제가 있었습니다.

생체 분자들은 전자 빔에 매우 취약합니다. 단 한 장의 전자현미경 이미지를 얻으려면 많은 전자를 쪼여야 하는데, 이 과정에서 분자가 손상됩니다. 결과적으로 얻어지는 이미지는 노이즈가 많고 해상도가 낮습니다.

또한 전자현미경으로 보이는 것은 2차원 투영(projection) 이미지뿐입니다. 3차원 구조를 알려면 다양한 각도에서 찍은 여러 이미지들을 합성해야 합니다.

 

이미지 처리와 3차원 재구성

 

클루그의 해법은 다음과 같았습니다. 노이즈가 많은 낮은 품질의 이미지를 여러 장 얻은 후, 수학적 방법(특히 푸리에 변환)으로 이 이미지들을 처리하여 신호 대 잡음비를 높입니다. 그리고 다양한 각도에서 얻은 이미지들을 수학적으로 합성하여 3차원 구조를 재구성합니다.

이 아이디어는 당시로서는 혁신적이었습니다. 특히 클루그는 생체 분자가 결정성 배열(많은 동일한 분자들이 규칙적으로 배열된 상태)을 이루는 경우 이 방법이 매우 효과적임을 보여주었습니다. 많은 동일한 분자들의 이미지를 평균화하면 노이즈가 제거되고 진정한 구조적 특징이 드러나기 때문입니다.

이것이 결정학의 원리를 전자현미경에 결합한 결정학적 전자현미경의 본질입니다.

---

 

⚡ 클루그가 밝힌 구조들

 

클루그는 자신이 개발한 방법론을 이용하여 여러 중요한 생체 분자 구조들을 최초로 규명했습니다.

 

담배 모자이크 바이러스(TMV)의 구조

 

클루그의 초기 중요한 업적 중 하나는 TMV의 상세한 구조 규명입니다. TMV는 단백질 서브유닛들이 RNA를 감싸 나선형 구조를 이루는 바이러스입니다. 클루그는 이 나선 구조의 기하학적 원리를 정밀하게 밝혀냈습니다.

 

구형 바이러스의 이십면체 구조

 

클루그는 많은 구형 바이러스들이 정이십면체(icosahedron) 대칭을 가진다는 것을 구조적으로 확인하고, 이 대칭이 바이러스 외피 단백질의 조립에 어떻게 관여하는지를 설명했습니다.

 

tRNA의 3차원 구조

 

전달 RNA(tRNA)는 단백질 합성에서 아미노산을 운반하는 역할을 합니다. 클루그와 그의 팀은 1970년대에 tRNA의 3차원 구조를 규명했습니다. L자 모양을 가진 tRNA의 구조는 이 분자가 리보솜에서 어떻게 기능하는지를 이해하는 데 결정적인 정보를 제공했습니다.

 

뉴클레오솜 — DNA가 어떻게 포장되는가

 

클루그의 가장 중요한 후기 업적 중 하나는 뉴클레오솜(nucleosome)의 구조 규명입니다.

인간 세포 하나에는 약 2미터 길이의 DNA가 들어 있습니다. 이 긴 DNA가 직경 약 6마이크로미터의 세포핵 안에 들어가 있으려면 엄청난 수준으로 압축되어야 합니다. 이 압축의 가장 기본 단위가 뉴클레오솜입니다.

뉴클레오솜은 8개의 히스톤 단백질로 이루어진 핵심 입자에 DNA가 약 1.7바퀴 감겨 있는 구조입니다. 이 구조가 구슬처럼 이어져 더 높은 수준의 크로마틴 구조를 형성합니다.

클루그는 X선 결정학과 전자현미경을 이용하여 뉴클레오솜의 상세한 3차원 구조를 밝혀냈습니다. 이 발견은 유전자 발현 조절의 분자적 기초를 이해하는 데 핵심적인 기여를 했습니다.

---

 

🌱 크라이오-전자현미경으로 가는 길

 

클루그의 결정학적 전자현미경 기술은 이후 크라이오-전자현미경(cryo-electron microscopy, cryo-EM)으로 진화했습니다.

크라이오-EM에서는 생체 분자를 초고속으로 냉각(급속 동결)하여 유리화(vitrification)된 얼음 속에 보존합니다. 이 상태에서 전자현미경 이미지를 얻으면 분자의 손상이 최소화되고, 자연 상태에 가까운 구조를 관찰할 수 있습니다.

클루그가 개발한 이미지 처리와 3차원 재구성 기법은 크라이오-EM에 직접 적용되었습니다. 오늘날 크라이오-EM은 X선 결정학과 함께 구조생물학의 두 축을 이루며, 수십 년간 불가능했던 대형 단백질 복합체와 막 단백질들의 구조 결정을 가능하게 했습니다.

코로나19 바이러스의 스파이크 단백질 구조를 단기간에 밝혀낼 수 있었던 것도, 결정적으로 크라이오-EM 기술 덕분이었습니다. 그 뿌리에는 에런 클루그가 있습니다.

---

 

💡 클루그의 유산 — 보이지 않는 것을 보는 기술

 

에런 클루그는 2018년 11월 20일, 92세로 케임브리지에서 세상을 떠났습니다.

그는 연구자로서뿐만 아니라 행정가로서도 중요한 역할을 했습니다. MRC 분자생물학 연구소 소장, 영국 왕립학회 회장 등을 역임하며 영국 과학 행정에 기여했습니다.

그가 평생에 걸쳐 발전시킨 구조생물학적 방법론은 오늘날 의약품 개발의 핵심 도구가 되었습니다. 신약의 표적이 되는 단백질의 3차원 구조를 알아야만 그 활성 부위에 맞는 약물을 설계할 수 있기 때문입니다.

리투아니아에서 태어나 남아프리카에서 성장하고 케임브리지에서 꽃을 피운 에런 클루그의 여정 — 그의 이야기는 과학이 국경을 넘어 어떻게 꽃피울 수 있는지를 보여줍니다.