[1969 노벨화학상] 데릭 배턴 & 오드 하셀 : 분자는 어떻게 공간에 존재하는가 — 입체배좌의 발견

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📜 평면 위의 분자에서 공간 속의 분자로

20세기 중반까지, 유기 화학자들은 분자를 주로 2차원적으로 생각했습니다. 탄소 원자들이 어떻게 연결되어 있는지, 어떤 작용기가 붙어있는지를 평면 구조식으로 나타내는 것이 화학 표현의 주된 방식이었습니다. 물론 분자가 3차원 공간에 존재한다는 것은 알고 있었지만, 이 3차원적 형태가 화학 반응성과 물리적 성질에 어떤 영향을 미치는지는 깊이 연구되지 않았습니다.

그런데 사실 같은 화학식을 가진 분자라도 원자들이 공간적으로 어떻게 배열되느냐에 따라 성질이 크게 달라질 수 있습니다. 특히 고리형 분자에서, 고리가 평평한 면을 이루는 것과 의자형, 보트형 등의 3차원 형태를 이루는 것이 서로 다른 화학 반응성과 물리적 성질을 나타낸다는 것이 밝혀졌습니다.

이것이 바로 입체배좌(conformation) 개념의 핵심입니다. 1969년 노벨화학상은 이 개념의 발전에 기여한 두 과학자, 노르웨이의 오드 하셀과 영국의 데릭 배턴에게 수여되었습니다.

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🏆 오드 하셀: 사이클로헥산의 진짜 모양을 밝히다

오드 하셀은 1897년 5월 17일, 당시 크리스티아니아(현재 오슬로)라고 불리던 노르웨이 수도에서 태어났습니다. 크리스티아니아 대학교와 뮌헨 대학교, 베를린 대학교에서 화학을 공부했으며, 1925년 박사 학위를 취득했습니다. 오슬로 대학교에서 오랫동안 교수로 재직했습니다.

하셀은 전자 회절(electron diffraction)을 이용하여 기체 상태의 분자 구조를 연구하는 방법을 전문으로 했습니다. 1930년대 후반, 그는 사이클로헥산(cyclohexane, C₆H₁₂)의 구조를 연구하다가 중요한 발견을 했습니다.

당시 많은 화학자들은 사이클로헥산이 평평한 육각형 고리 구조를 가진다고 생각했습니다. 하지만 하셀의 전자 회절 연구는 사이클로헥산이 실제로는 의자형(chair conformation)이라는 비평면 구조를 가진다는 것을 보여주었습니다.

의자형 사이클로헥산에서 각 탄소의 결합각은 약 109.5도로, 탄소의 sp³ 혼성화에 맞는 이상적인 각도에 가깝습니다. 반면 평평한 육각형 고리에서는 결합각이 120도가 되어 고리 변형(ring strain)이 생깁니다. 따라서 의자형 구조가 에너지적으로 더 안정합니다.

하셀은 또한 의자형 사이클로헥산에서 수소 원자들이 두 가지 다른 위치에 있다는 것도 밝혔습니다. 고리 평면에 수직인 방향을 향하는 수직 결합(axial bonds)과, 고리 평면에 대해 약 109.5도 기울어진 수평 결합(equatorial bonds)입니다.

이 발견은 1943년 발표되었지만, 하셀이 노르웨이에서 연구했고 제2차 세계대전 중 나치 독일에 노르웨이가 점령되어 있었기 때문에, 국제 화학계에 널리 알려지는 데 시간이 걸렸습니다. 실제로 하셀은 1943년부터 1945년까지 나치 독일에 의해 체포되어 투옥 생활을 하기도 했습니다.

하셀은 1981년 5월 11일, 83세의 나이로 오슬로에서 세상을 떠났습니다.

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⚗️ 데릭 배턴: 입체배좌와 반응성을 연결하다

데릭 해럴드 리처드 배턴은 1918년 9월 8일, 영국 에식스 주 그레이브샌드(Gravesend)에서 태어났습니다. 임페리얼 칼리지 런던에서 화학을 공부하고 박사 학위를 취득했으며, 임페리얼 칼리지와 글래스고 대학교, 하버드 대학교 등에서 연구했습니다.

배턴의 핵심 기여는 하셀이 발견한 사이클로헥산의 입체배좌 개념을 유기 화학 반응성의 이해에 연결한 것입니다. 1950년, 배턴은 스테로이드(steroid) 분자의 반응성이 그 입체배좌에 의해 결정된다는 것을 보여주는 혁명적인 논문을 발표했습니다.

스테로이드는 네 개의 탄소 고리가 융합된 복잡한 분자로, 콜레스테롤, 성호르몬, 코르티코이드 등이 모두 스테로이드 골격을 가집니다. 스테로이드 분자에서 고리들이 어떻게 접혀 있느냐, 즉 입체배좌에 따라 각 치환기가 수직 결합(axial) 위치에 있는지 수평 결합(equatorial) 위치에 있는지가 달라집니다.

배턴은 수직 결합 위치에 있는 치환기는 반응에 더 쉽게 참여하는 반면, 수평 결합 위치에 있는 치환기는 더 안정하고 반응에 덜 참여한다는 것을 체계적으로 보여주었습니다. 이것이 바로 입체배좌 분석(conformational analysis)의 핵심 원리입니다.

배턴은 1998년 3월 16일, 79세의 나이로 세상을 떠났습니다.

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🔬 의자형 사이클로헥산: 유기 화학의 기본 도구

의자형 사이클로헥산은 오늘날 유기 화학 교육에서 가장 기본적인 개념 중 하나입니다. 모든 유기 화학 교과서에는 사이클로헥산의 의자형 구조를 그리고 분석하는 내용이 포함되어 있습니다.

의자형 사이클로헥산에서 큰 치환기는 수직 결합(axial) 위치보다 수평 결합(equatorial) 위치에 있을 때 더 안정합니다. 수직 결합 위치에 있는 치환기는 고리의 다른 수직 결합 수소들과 가까워져 입체적 반발이 생기기 때문입니다. 이것을 1,3-이축 상호작용(1,3-diaxial interaction)이라고 합니다.

따라서 여러 치환기를 가진 사이클로헥산에서 어떤 입체배좌가 더 안정한지는 각 치환기의 크기와 위치에 따라 결정됩니다. 큰 치환기일수록 수평 결합 위치에 있으려는 경향이 강합니다.

이 원리는 당류(sugars)의 구조를 이해하는 데도 중요합니다. 포도당(glucose)은 사이클로헥산 형태의 피라노스(pyranose) 고리를 이루는데, 가장 안정한 입체배좌에서 대부분의 하이드록시기가 수평 결합 위치에 있습니다. 이것이 포도당이 가장 흔한 자연 당인 이유 중 하나입니다.

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💡 입체배좌와 생명 분자

입체배좌 개념은 생명 분자들의 구조와 기능을 이해하는 데 핵심적인 역할을 합니다.

스테로이드 호르몬들의 생물학적 활성은 그 입체배좌에 의존합니다. 에스트로겐, 테스토스테론, 코르티솔 등의 호르몬들은 모두 유사한 스테로이드 골격을 가지지만, 각 고리의 입체배좌가 다르기 때문에 전혀 다른 수용체에 결합하고 다른 생물학적 효과를 나타냅니다.

당류의 생물학적 기능도 입체배좌와 깊은 관계가 있습니다. 같은 화학식(C₆H₁₂O₆)을 가진 포도당과 갈락토스는 하이드록시기의 공간적 배열이 다른 에피머(epimer) 관계이며, 이 때문에 완전히 다른 생물학적 역할을 합니다.

의약품 개발에서 입체배좌 분석은 필수적입니다. 의약품이 표적 단백질에 결합하기 위해서는 정확한 3차원 형태를 가져야 합니다. 여러 입체배좌가 가능한 분자에서 어떤 배좌가 활성 형태인지를 파악하는 것이 신약 설계의 중요한 부분입니다.

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🌱 입체화학의 현대적 발전

하셀과 배턴의 입체배좌 개념은 이후 입체화학(stereochemistry) 전반의 발전을 이끌었습니다.

단백질 접힘(protein folding) 연구에서 입체배좌 개념은 핵심적입니다. 아미노산 잔기들의 사이드 체인이 어떤 입체배좌를 취하느냐가 단백질의 3차원 구조를 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 로타머(rotamer) 라이브러리는 다양한 아미노산 잔기들이 자주 취하는 입체배좌들을 정리한 것으로, 단백질 구조 예측에 활용됩니다.

핵자기공명(NMR) 분광학에서 입체배좌 정보는 매우 중요합니다. 분자 내의 수소 원자들 사이의 커플링 상수(coupling constant)는 그 원자들이 이루는 이면각(dihedral angle)에 의존하는데, 이 관계(카르플러스 방정식, Karplus equation)를 이용하여 분자의 용액 내 입체배좌를 결정할 수 있습니다.

분자 동역학(molecular dynamics) 시뮬레이션은 분자의 입체배좌 변화를 시간의 함수로 추적하는 계산 방법입니다. 단백질이 어떻게 접히는지, 의약품 분자가 표적 단백질 내부에서 어떻게 움직이는지 등을 컴퓨터로 시뮬레이션하여 연구합니다.

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🌍 천연물 화학과 신약 개발에서의 응용

하셀과 배턴의 입체배좌 분석은 천연물 화학과 신약 개발에 직접적인 영향을 미쳤습니다.

천연물의 구조 결정에서 입체배좌 분석은 핵심 도구입니다. 복잡한 고리 구조를 가진 천연물의 3차원 구조를 파악할 때, 입체배좌 분석이 올바른 구조를 결정하는 데 도움을 줍니다.

합성 의약품 설계에서 입체배좌 분석은 더욱 중요합니다. 같은 화학 구조를 가진 분자라도 입체배좌가 다르면 표적 단백질에 다르게 결합할 수 있습니다. 더 안정하고 활성 형태에 가까운 입체배좌를 취하도록 분자 구조를 설계하면 더 효과적인 의약품을 만들 수 있습니다.

당뇨병 치료제인 글리타존 계열 약물, 여러 항생제, 항바이러스제 등 오늘날 사용되는 많은 의약품들의 개발에 입체배좌 분석이 기여했습니다.

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🧐 노르웨이와 영국 화학자의 만남

하셀과 배턴의 공동 수상은 두 가지 다른 접근 방식이 하나의 중요한 개념을 완성하는 과정을 보여줍니다. 하셀은 물리화학적 방법(전자 회절)으로 사이클로헥산의 실제 구조를 밝혔고, 배턴은 이 구조적 지식을 유기 화학의 반응성 이해에 연결했습니다.

이 두 기여가 결합되어 입체배좌 분석이라는 강력한 도구가 탄생했습니다. 이것은 과학에서 실험적 발견과 이론적 해석이 어떻게 상호 보완적으로 작용하는지를 보여주는 좋은 예입니다.

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✍️ 분자의 3차원 세계

오드 하셀과 데릭 배턴은 화학자들이 분자를 바라보는 방식을 근본적으로 바꿔놓았습니다. 평면적인 구조식에서 3차원적인 입체배좌로, 원자 연결성에서 공간적 배열로, 정적인 구조에서 동적인 입체배좌 변화로 — 이 변화는 유기 화학의 이해를 한 차원 높이는 혁명이었습니다.

오늘날 의약품을 개발하고, 생체 분자의 기능을 이해하며, 새로운 재료를 설계하는 데 3차원적 분자 구조와 입체배좌 이해가 필수적인 것은 모두 하셀과 배턴의 선구적 업적 덕분입니다. 분자가 공간에서 어떻게 존재하는지를 이해하는 것이 그 분자의 화학을 이해하는 열쇠라는 통찰은, 현대 화학의 근간을 이루고 있습니다.

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"분자의 화학을 이해하려면 먼저 그 분자가 공간에서 어떤 모양을 하고 있는지를 알아야 합니다. 구조가 반응성을 결정합니다."
— 데릭 배턴

 

 

수상자: 데릭 해럴드 리처드 배턴 (영국), 오드 하셀 (노르웨이)
수상 연도: 1969년
수상 이유: 입체배좌 개념의 발전 및 화학에서의 응용