생화학의 교과서를 다시 써야 했습니다.
1989년, 두 가지 위계가 뒤집어졌습니다.
첫 번째 위계는 이것이었습니다. 유전 정보는 DNA에 저장되어 있고, RNA는 단순히 그 정보를 단백질 합성 공장(리보솜)으로 전달하는 심부름꾼 역할을 한다.
두 번째 위계는 이것이었습니다. 세포 내에서 화학 반응을 촉매하는 것은 단백질(효소)이다. RNA는 정보를 전달하는 역할만 할 뿐이다.
시드니 올트먼과 토머스 체크의 발견은 이 두 가지 교리를 동시에 무너뜨렸습니다.
RNA도 효소처럼 화학 반응을 촉매할 수 있다.
이것이 리보자임(ribozyme)의 발견입니다. 리보자임은 촉매 활성을 가진 RNA 분자를 뜻하는 말로, RNA(ribonucleic acid)와 효소를 뜻하는 enzyme의 합성어입니다.
🏆 중심 교리를 뒤흔든 발견 — 수상의 의미
"RNA의 촉매 특성 발견에 기여한 공로를 인정하여"
1989년 노벨위원회의 수상 이유입니다.
이 발견의 혁명성은 단순히 'RNA도 효소 역할을 할 수 있다'는 사실 자체를 넘어섭니다.
RNA가 정보도 담고 촉매도 할 수 있다면, 생명의 기원에 대한 가장 근본적인 물음이 새로운 방식으로 답해질 수 있습니다. 이것이 바로 RNA 세계 가설(RNA World hypothesis)의 핵심 논거입니다.
생명이 처음 시작될 때, DNA도 없고 단백질도 없이 RNA만으로 원시적인 자기 복제 시스템이 존재했을 수 있습니다. RNA는 자신의 유전 정보를 담고(DNA의 역할), 동시에 그 복제를 촉매하며(효소의 역할) 스스로를 유지했을 것입니다. 올트먼과 체크의 리보자임 발견은 이 가설에 강력한 지지를 보냈습니다.
📜 토머스 체크 — 자기 스플라이싱 인트론의 발견
토머스 로버트 체크는 1947년 12월 8일 미국 일리노이 주 시카고에서 태어났습니다. 그래이넬 대학교에서 화학을 공부하고, UC 버클리에서 화학 박사 학위를 받은 후 매사추세츠 주립 의과대학을 거쳐 콜로라도 대학교에서 교수로 재직했습니다.
체크의 연구는 원생생물인 테트라히메나(Tetrahymena thermophila)라는 단세포 생물의 rRNA(리보솜 RNA) 전구체를 연구하는 과정에서 결정적인 발견으로 이어졌습니다.
인트론과 스플라이싱
진핵생물(핵을 가진 생물)의 유전자에는 단백질을 코딩하는 엑손(exon)과 단백질을 코딩하지 않는 인트론(intron)이 교대로 배치되어 있습니다. DNA로부터 먼저 전사된 pre-mRNA에는 인트론이 포함되어 있고, 이 인트론들이 제거되는 과정을 스플라이싱(splicing)이라고 합니다.
1982년 체크는 테트라히메나의 rRNA 전구체에서 인트론이 제거되는 과정을 연구하고 있었습니다. 예상대로라면, 스플라이싱은 단백질 효소에 의해 수행되어야 했습니다.
그런데 체크의 실험에서 충격적인 결과가 나왔습니다. 단백질 효소가 전혀 없는 조건에서도, 테트라히메나 rRNA 전구체가 스스로 인트론을 제거할 수 있었습니다. RNA가 스스로 자신의 일부를 잘라내는 반응을 수행한 것입니다.
이것이 자기 스플라이싱(self-splicing) 현상이며, 이 반응을 수행하는 RNA가 최초로 발견된 리보자임입니다.
리보자임의 특성
체크가 발견한 리보자임(테트라히메나 인트론)은 몇 가지 놀라운 특성을 보였습니다.
첫째, 효소 없이도 반응이 일어났습니다. RNA 자체가 촉매였습니다.
둘째, 그러나 진정한 효소는 반응 전후에 변하지 않는 반면, 이 리보자임은 반응 과정에서 자신도 변했습니다. 따라서 처음에 체크는 이것을 완전한 의미의 효소라기보다 '자기 스플라이싱'이라고 조심스럽게 표현했습니다.
이후 체크와 다른 연구자들은 진정한 촉매 사이클을 완성하는 리보자임, 즉 반응 후 원래 상태로 돌아와 다시 반응을 촉매할 수 있는 RNA 분자들을 발견하고 특성화했습니다.
⚗️ 시드니 올트먼 — RNase P와 RNA의 촉매 역할
시드니 올트먼은 1939년 5월 7일 캐나다 몬트리올에서 태어났습니다. MIT에서 물리학을 공부하다 분자생물학으로 전향하여, 1967년 콜로라도 대학교에서 분자생물학 박사 학위를 받았습니다. 이후 예일 대학교에서 수십 년간 연구와 강의를 이어갔습니다.
올트먼의 연구는 RNase P라는 효소에 집중되어 있었습니다.
RNase P의 수수께끼
RNase P는 tRNA 전구체(pre-tRNA)를 성숙한 tRNA로 처리하는 데 관여하는 효소입니다. tRNA의 5' 끝을 잘라주는 역할을 합니다.
흥미롭게도 RNase P는 단백질 성분과 RNA 성분 모두를 포함하는 리보핵산단백질(ribonucleoprotein) 복합체입니다.
1970년대에 올트먼은 RNase P의 두 성분을 분리하는 실험을 시작했습니다. 당시 일반적인 가정은 단백질 성분이 효소 활성을 담당하고 RNA 성분은 구조적 역할만 한다는 것이었습니다.
그런데 실험 결과는 달랐습니다. 올트먼과 그의 동료 세실 알트먼, 노먼 페이스(Norman Pace)의 연구에서, RNase P의 RNA 성분(M1 RNA)이 단백질 성분 없이도 촉매 활성을 가진다는 것이 밝혀졌습니다. 단백질은 최적 조건에서 RNA의 활성을 강화해주는 보조 역할을 할 뿐이었습니다.
이것이 올트먼이 발견한 리보자임입니다. 체크의 발견과 올트먼의 발견이 거의 동시에(1982-1983년) 이루어지면서, RNA의 촉매 역할이 독립적인 두 시스템에서 확인된 것은 과학계에 매우 강한 메시지를 보냈습니다.
🌱 RNA 세계 가설 — 생명 기원의 새 언어
리보자임의 발견은 생명의 기원에 관한 가장 오래된 수수께끼에 새로운 가능성을 열어주었습니다.
생명이 시작되는 데 닭과 달걀 문제가 있었습니다. 단백질(효소)이 없으면 DNA를 복제할 수 없고, DNA 없이는 단백질을 만들 수 없습니다. 그렇다면 맨 처음에 무엇이 먼저 있었을까요?
리보자임의 발견이 이 딜레마에 답을 제시했습니다. RNA는 유전 정보를 저장하는 능력(핵산의 특성)과 화학 반응을 촉매하는 능력(효소의 특성)을 동시에 가집니다. 따라서 원시 지구에서 RNA가 먼저 생겨나, DNA도 단백질도 없이 스스로를 복제하는 원시적인 생명 시스템을 이룰 수 있었을 것입니다.
이것이 RNA 세계 가설입니다. 리보자임의 발견이 이 가설의 핵심 논거입니다.
오늘날에도 생명의 가장 핵심적인 기능들에서 RNA가 효소 역할을 한다는 증거가 계속 발견됩니다. 리보솜에서 단백질 합성의 핵심 화학 반응(펩타이드 결합 형성)을 실제로 촉매하는 것이 단백질이 아니라 rRNA라는 사실이 이후 밝혀졌습니다. 이것은 RNA 세계의 화석적 흔적일 가능성이 큽니다.
💡 리보자임의 현대적 응용
리보자임의 발견은 기초과학을 넘어 응용 분야에도 큰 영향을 미쳤습니다.
RNA 치료제
특정 mRNA를 표적으로 하는 리보자임을 설계하면, 암이나 바이러스 감염에서 과발현되는 특정 유전자의 발현을 억제할 수 있습니다. 이것이 리보자임 기반 유전자 치료의 원리입니다.
siRNA와 CRISPR에의 영향
리보자임 연구는 이후 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 발견, siRNA 치료제 개발, 그리고 CRISPR-Cas 시스템 이해에 개념적 토대를 제공했습니다.
합성 리보자임
체크와 올트먼의 발견 이후, 화학자들은 자연에 없는 새로운 종류의 리보자임을 인공적으로 설계하는 연구를 진행했습니다. 이것이 시험관 내 진화(in vitro evolution, SELEX) 기법과 결합하면서 새로운 기능을 가진 RNA 분자들을 선별하는 강력한 방법론을 만들어냈습니다.
시드니 올트먼은 2022년 4월 25일, 82세로 세상을 떠났습니다. 토머스 체크는 현재도 생존하여 RNA 촉매와 텔로머레이스(telomerase) 연구 등을 이어가고 있습니다.
그들이 발견한 리보자임은 생명의 분자적 기초를 이해하는 방식을 근본적으로 바꾸었습니다. RNA가 단순한 심부름꾼이 아니라 생명의 역사에서 핵심적인 배우였다는 것 — 그것이 1989년 노벨화학상이 세상에 전한 메시지였습니다.
