[1939 노벨생리의학상] 게르하르트 도마크 : 붉은 염료가 열어준 항생제의 시대

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💊 작은 상처도 죽음을 부르던 시절

 

20세기 초, 가장 두려운 것은 전쟁터의 총탄만이 아니었다. 바느질 바늘에 찔린 작은 상처, 출산 과정에서의 가벼운 감염, 편도선 수술 이후의 세균 침입. 이런 것들이 패혈증으로 이어져 건장한 성인을 며칠 만에 목숨을 잃게 할 수 있었다. 의사들은 세균이 혈류를 타고 온몸에 퍼질 때 할 수 있는 일이 거의 없었다.

폐렴, 성홍열, 뇌막염, 산욕열. 이 이름들은 곧 사망 선고와 같았다. 항생제가 발견되기 전의 세계는 그런 곳이었다.

게르하르트 도마크는 이 세계를 바꾸었다. 그는 수천 개의 화학 화합물을 실험하는 긴 여정 끝에 인류 최초의 전신 투여 가능한 합성 항균제를 발견했다. 1939년 노벨 생리의학상이 그에게 수여되었다. 그러나 그 수상에는 비극적인 역사가 얽혀 있었다.

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🕰️ 세균과의 전쟁, 무기를 찾던 시대

 

19세기 후반 루이 파스퇴르와 로베르트 코흐의 업적으로 수많은 감염병의 원인 세균이 밝혀졌다. 세균이 눈에 보이게 되었다. 그러나 그것을 어떻게 죽이는가는 또 다른 문제였다.

소독과 살균은 이미 이루어지고 있었다. 요제프 리스터는 수술 상처를 석탄산으로 소독하여 수술 후 감염사망을 획기적으로 줄였다. 그러나 이 소독제들은 세균뿐만 아니라 인체 조직도 손상시켰다. 이미 몸 안에 들어온 세균을 죽이기 위해 독한 소독제를 혈관에 주사할 수는 없었다.

1909년, 파울 에를리히는 매독 치료제인 살바르산(Salvarsan, 화합물 606)을 발견하며 화학요법의 가능성을 보여주었다. 살바르산은 특정 세균(매독균 트레포네마)을 죽이면서 인체에 대한 독성은 상대적으로 낮은 최초의 전신 항균 화합물이었다. 에를리히는 이것을 마법의 탄환(magic bullet)이라고 불렀다. 특정 표적만을 정확하게 파괴하는 무기라는 개념이었다.

그러나 살바르산은 매독에만 효과가 있었다. 연쇄상구균, 포도상구균, 폐렴균 등 수많은 다른 병원균들에는 속수무책이었다. 더 광범위한 마법의 탄환을 찾는 연구가 계속되었지만, 오랫동안 성과가 없었다.

게르하르트 도마크는 이 공백을 메울 물질을 찾기 위해 평생을 바쳤다.

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🖊️ 전쟁의 목격자에서 생명의 구원자로

 

1895년 10월 30일, 독일 브란덴부르크의 작은 마을 라가우에서 태어난 게르하르트 요한 파울 도마크는 평범한 교사 집안 출신이었다. 의학에 대한 꿈을 품고 킬 대학교에서 공부를 시작했지만, 제1차 세계대전이 그의 학업을 중단시켰다.

군의관으로 동부 전선과 플랑드르 지역에서 복무한 도마크는 전쟁의 참혹함을 정면으로 마주했다. 폭탄과 총탄의 부상보다 더 많은 병사들을 죽이는 것은 감염이었다. 상처에 세균이 들어가 패혈증이 되거나, 가스 괴저가 되어 손발이 썩어가는 것을 의사로서 속수무책으로 지켜보아야 했다. 이 경험은 그의 인생 목표를 명확하게 했다. 세균 감염을 치료할 수 있는 약을 만드는 것.

전쟁이 끝나고 학업을 재개한 도마크는 1921년 의학 박사 학위를 받았다. 이후 그레이프스발트 대학교와 뮌스터 대학교에서 병리학을 가르치며 연구를 계속했다.

1927년, 그에게 결정적인 기회가 찾아왔다. 당시 독일 최대의 화학 기업 중 하나인 바이엘(Bayer)사가 그를 병리학 및 세균학 연구소 소장으로 영입한 것이었다. 바이엘은 염료와 화학 물질 개발의 선두 주자였다. 도마크는 이 거대한 화학 회사의 자원을 활용하여 자신의 꿈을 이룰 수 있는 최적의 위치에 서게 되었다.

그는 바이엘의 화학자들이 합성하는 수천 가지 화합물들을 체계적으로 스크리닝하기 시작했다. 에를리히의 살바르산처럼, 세균에게는 독성이 있지만 인체에는 비교적 무해한 물질을 찾는 것이었다. 특히 그는 염료가 특정 조직이나 세균에 선택적으로 달라붙는 특성에 주목했다. 같은 선택성이 세균에 대한 독성으로 이어질 수 있지 않을까?

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🔬 붉은 염료 속에서 발견한 기적의 약

 

수천 가지의 화합물을 실험하던 중, 1932년에 도마크와 그의 동료 화학자들은 KL-730이라는 붉은색 아조 염료 화합물에 주목했다. 이 물질은 시험관 내 실험(in vitro)에서는 세균에 대한 효과가 미미했다. 그러나 도마크는 생체 내(in vivo) 실험, 즉 살아있는 동물에게 투여하는 실험을 포기하지 않았다.

연쇄상구균으로 치명적인 감염을 일으킨 쥐들에게 이 붉은 염료를 투여했다. 결과는 놀라웠다. 감염된 쥐들이 죽지 않았다. 대조군(약물을 투여하지 않은 쥐)은 모두 죽었지만, KL-730을 투여한 쥐들은 생존했다. 이 결과는 반복적으로 확인되었다.

도마크는 이 물질을 프론토실(Prontosil)이라고 명명했다. 이것은 인류 최초의 전신 투여 가능한 합성 항균 화합물이었다.

1935년에 그는 이 발견의 가장 극적인 개인적 증명을 경험했다. 그의 딸 힐데가르트가 바느질 바늘에 찔린 상처에서 연쇄상구균이 감염되어 패혈증으로 생명이 위태로운 상황이 되었다. 당시 의학으로는 달리 치료 방법이 없었다. 도마크는 주저 없이 아직 사람에게 충분히 안전성이 확인되지 않은 프론토실을 딸에게 투여했다. 그리고 딸은 회복되었다.

이 사건은 과학적 증거를 넘어, 도마크에게 프론토실에 대한 확고한 확신을 심어주었다.

프론토실의 항균 메커니즘은 흥미롭게도 도마크가 직접 밝혀낸 것이 아니었다. 1935년, 프랑스 파스퇴르 연구소의 자크 트레푸엘과 테레즈 트레푸엘 부부 연구팀이 결정적인 발견을 했다. 프론토실은 시험관에서는 효과가 없지만 생체 내에서는 효과가 있었는데, 그 이유는 프론토실이 체내에서 대사되면서 설파닐아미드(sulfanilamide)라는 훨씬 단순한 화합물로 분해되기 때문이었다. 실제 항균 작용을 하는 것은 설파닐아미드였다.

더 놀라운 것은, 설파닐아미드가 특허로 보호받지 않는 오래된 화합물이라는 것이었다. 1908년에 이미 합성된 물질이었다. 이 발견은 설파닐아미드를 직접 생산하는 것이 가능하다는 것을 의미했고, 많은 제약 회사들이 이를 기반으로 다양한 설폰아미드계 화합물을 개발하기 시작했다.

설파닐아미드의 항균 메커니즘은 세균의 대사를 교란하는 것이었다. 세균은 성장하고 증식하기 위해 엽산(folic acid)을 합성해야 한다. 엽산 합성 과정의 핵심 원료 중 하나가 파라-아미노벤조산(para-aminobenzoic acid, PABA)이다. 설파닐아미드는 PABA와 분자 구조가 매우 유사하기 때문에 세균의 엽산 합성 효소가 PABA 대신 설파닐아미드를 결합시켜버린다. 이로 인해 세균은 엽산을 제대로 합성하지 못하고 증식이 억제된다.

반면 인간은 음식으로부터 엽산을 직접 흡수할 수 있어 직접 합성할 필요가 없다. 따라서 설파닐아미드는 세균에게는 치명적이지만 인간에게는 상대적으로 무해하다. 에를리히가 꿈꾸었던 진정한 마법의 탄환이 현실이 된 것이었다.

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🎬 나치의 압박과 지연된 영광

 

게르하르트 도마크의 노벨상 수상에는 비극적인 역사가 얽혀 있다.

1939년 10월, 노벨 위원회는 그에게 노벨 생리의학상을 수여한다고 발표했다. 그러나 당시 독일은 나치가 지배하고 있었다. 1935년, 독일 반나치 저널리스트 카를 폰 오시에츠키가 노벨 평화상을 수상하자 나치 정권은 분노했다. 히틀러는 모든 독일인에게 노벨상 수상을 금지하는 법령을 선포했다.

도마크는 노벨 위원회에 수상을 수락한다는 의사를 전달했다. 그러자 게슈타포가 그를 체포했다. 그는 일주일 동안 구금되었고, 나치 관리들에게 위협을 받으며 수상 거부 서한을 쓰도록 강요받았다.

이렇게 도마크는 자신이 발견한 약이 이미 전 세계 수백만 명의 생명을 구하고 있는 시간에, 게슈타포 감옥에 갇혀 있었다. 노벨상을 받은 죄로.

제2차 세계대전이 끝난 1947년에야 그는 비로소 스톡홀름에 가서 노벨상 메달과 증서를 받을 수 있었다. 그러나 노벨상 수상 시에는 상금을 이듬해까지 수령하지 않으면 재단에 귀속된다는 규정이 있었다. 8년이 지난 1947년, 상금은 이미 재단의 기금으로 들어간 뒤였다. 나치 정권의 압박이 그의 메달만이 아니라 상금까지 빼앗아간 것이었다.

설파닐아미드의 활성 성분을 밝혀낸 트레푸엘 부부와 다니엘 보베(Daniel Bovet)도 노벨상을 받지 못했다. 보베는 나중에 항히스타민제 개발로 1957년 노벨상을 받았지만, 프론토실 연구에서의 그의 핵심 기여는 공식적으로 인정받지 못했다. 과학적 공로의 귀속이 얼마나 불공정할 수 있는지를 보여주는 또 다른 사례였다.

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📱 설파제에서 항생제 시대까지, 현대 의학의 분기점

 

도마크의 프론토실과 설파닐아미드 발견은 현대 의학에서 몇 가지 결정적인 변화를 가져왔다.

첫째, 세균 감염이 치료 가능하다는 패러다임의 전환이었다. 프론토실이 등장하기 전에는 세균 감염은 거의 운에 맡길 수밖에 없었다. 프론토실의 성공은 화학 합성 물질로 세균을 선택적으로 죽일 수 있다는 것을 증명했고, 이것이 이후 항생제 탐색의 황금기를 열었다.

1928년 알렉산더 플레밍이 발견한 페니실린은 1940년대에 하워드 플로리와 에른스트 체인에 의해 임상 치료제로 개발되었다. 1945년 노벨 생리의학상은 플레밍, 플로리, 체인에게 돌아갔다. 도마크의 설파제가 문을 열었다면, 페니실린은 그 문을 활짝 열어젖혔다. 이후 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 에리스로마이신, 반코마이신 등 수많은 항생제가 개발되었다.

둘째, 대사 길항제(antimetabolite)라는 개념을 의학에 도입했다. 설파닐아미드가 PABA와 구조적 유사성으로 세균의 엽산 합성을 방해한다는 원리는 이후 항암제 개발에 중요한 영감을 주었다. 메토트렉세이트 같은 항암제는 같은 원리, 즉 암세포의 엽산 대사를 방해하는 방식으로 암 치료에 사용된다. 항균제 개발에서 나온 아이디어가 항암 치료로 이어진 것이다.

셋째, 설파제 자체도 현재까지 특정 감염 치료에 사용된다. 트리메토프림과 설파메톡사졸의 복합제(TMP-SMX, 상품명 박트림 등)는 요로감염, 폐포자충 폐렴, 일부 살모넬라 감염 등에 여전히 1차 치료제로 사용된다. 특히 면역이 억제된 에이즈 환자들의 기회 감염 예방에도 쓰인다.

항생제 내성이라는 현대의 새로운 위협도 도마크의 시대로 이야기를 되돌린다. 세균이 항생제에 내성을 가지게 되는 것은 진화의 필연적인 결과다. 도마크가 설파제를 발견하고 80여 년이 지난 지금, 의료계는 다중 항생제 내성 세균이라는 새로운 공적을 만나고 있다. 이 도전에 맞서 새로운 항균 물질을 찾는 연구는 도마크의 방법론, 즉 대규모 화합물 스크리닝의 현대적 버전으로 계속되고 있다.

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📝 전쟁과 과학, 그리고 한 아버지의 선택

 

게르하르트 도마크의 삶은 개인의 고통이 어떻게 인류를 구하는 발견으로 이어지는지를 보여주는 이야기다. 전쟁터에서 세균 감염으로 죽어가는 병사들을 무력하게 지켜본 군의관 도마크. 딸의 생명이 위태로운 순간 아직 검증되지 않은 자신의 약을 투여하기로 결정한 아버지 도마크. 나치의 압박 앞에서도 결국 수상을 수락하여 감옥에 간 과학자 도마크.

그의 이야기는 과학적 업적이 어떻게 개인의 인간적 경험과 떼려야 뗄 수 없이 얽혀 있는지를 보여준다. 발견의 동기는 인류에 대한 추상적인 공헌이 아니었다. 그것은 전쟁터에서 직접 본 죽음이었고, 자신의 딸이 죽어가는 것을 막겠다는 절박한 마음이었다.

프론토실이라는 붉은 염료 안에 인류를 세균의 공포로부터 해방시킬 열쇠가 숨어 있었다는 것을 처음 알아본 것은 도마크였다. 그리고 그는 그 열쇠를 끝까지 포기하지 않았다. 나치 정권이 그의 영광을 빼앗으려 했을 때도, 그가 발견한 약은 이미 전 세계 수백만 명의 몸 안에서 세균과 싸우고 있었다.